آنتی بادی ضد گیرنده تیروتروپین(TSH) و بیماری گریوز نوزادی

با توجه به اینکه در حال حاضر اندازه‌گیری TRAb در برخی از آزمایشگاه‌های کشور امکان‌پذیر است و این اتو آنتی‌بادی عامل اصلی بیماری گریوز نوزادی است، امید است که این مرور کوتاه در عملکرد بالینی همکاران مفید واقع شود.

آنتی بادی ضد گیرنده تیروتروپین  TRAb

مشخصه بیماری‌های اتو ایمیون تیروئید وجود اتو آنتی‌بادی علیه اجزا مختلف غده تیروئید ازجمله گیرنده TSH، آنزیم پراکسیداز تیروئید (TPO) و تیروگلوبولین (Tg) است. در بین این اتو آنتی‌بادی‌ها، اتو آنتی‌بادی بر ضد گیرنده TSH بیشتر از همه با پاتوژنز بیماری همراه است. تمام انواع تیروتوکسیکوز خود ایمنی (بیماری گریوز، Hashitoxicosis و گریوز نوزادی) ناشی از تولید اتو آنتی‌بادی تحریکی علیه گیرنده TSH است. این اتو آنتی‌بادی‌ها که به محرک با اثر طولانی تیروئید (Long acting thyroid stimulating= LATS) و یا ایمیونوگلوبولین محرک تیروئید (Thyroid Stimulating Immunoglobulin= TSI) نامیده می‌شوند، از نوع IgG بوده که به گیرنده TSH واقع بر سطح سلول‌های فولیکولر غده تیروئید متصل شده و به‌طور مداوم و خارج از کنترل فید بک منفی تنظیم‌کننده TSH، آن را تحریک نموده و منجر به تیروتوکسیکوز می‌گردند. در برخی از بیماران مبتلابه بیماری گریوز وجود TRAb در گردش خون گیرنده TSH را تحریک نمی‌کند. در حقیقت تعادل بین آنتی‌بادی‌های محرک و بلوک کننده گیرنده TSH و همچنین تیتر این اتو آنتی‌بادی‌های در گردش خون تعیین‌کننده شدت بیماری گریوز هستند. برخی از بیماران مبتلابه کم‌کاری اتو ایمیون تیروئید نیز شواهدی از وجود TRAb بلوک کننده و یا بندرت TSI را در گردش خون نشان می‌دهند.

TRAb ممکن است قبل از بروز علائم بیوشیمیایی یا کلینیکی در بیماران مبتلابه تیروتوکسیکوز اتو ایمیون یافت شود. از آنجائی که هیچ‌یک از درمان‌های تیروتوکسیکوز بر پروسه زمینه‌ای ایجادکننده بیماری تأثیر ندارند و فقط باعث مهار تولید هورمون از غده تیروئید می‌گردند، وجود TRAb ممکن است تا مدت‌ها پس از بهبودی کامل بیمار پابرجا باشد. مقادیر رفرنس TRAb مساوی یا کمتر از 1/75 یونیت در لیتر است. حساسیت مقادیر بالاتر از نرمال آن برای تشخیص بیماری گریوز بستگی به آن دارد که آیا بیمار با داروهای ضد تیروئید درمان شده و یا اینکه تیروتوکسیکوز فعال درمان‌نشده دارد. در یک مطالعه انجام‌شده بر روی 436 فرد، مقدار 1.75 IU/L با حساسیت 97 درصد و اختصاصیت 99 درصد همراه بوده است. در مطالعه دیگری در مایو کلینیک آمریکا بر روی 115 بیمار که 42 نفر آنان مبتلا به بیماری گریوز بودند، TRAb بیشتر از 1.75 IU/L با حساسیت 95 درصد و اختصاصیت 97 درصد برای تشخیص بیماری گریوز توأم بوده است. در افراد نرمال و بیماران مبتلابه بیماری‌های غده تیروئید به‌جز بیماری گریوز، مقادیر حداکثر TRAb به ترتیب 1.22 IU/L و 1.58 IU/L می‌تواند باشد.

اندازه‌گیری TRAb بخصوص در خانم‌های مبتلابه بیماری گریوز که تحت درمان منهدم‌کننده غده تیروئید (ید رادیواکتیو و یا تیروئیدکتومی) قرارگرفته‌اند و یا با مصرف داروهای ضد تیروئید به وضعیت نرمال برگشته‌اند و دیگر علائم بیوشیمیایی یا کلینیکی تیروتوکسیکوز را ندارند، از اهمیت ویژه‌ای برخوردار‌است. بروز بیماری گریوز در نوزادان خانم‌های بارداری که تاریخچه ابتلا به بیماری گریوز را داشته، صرف‌نظر از وضعیت بالینی آن‌ها چنانچه مقدار TRAb در تریمستر سوم بارداری آن‌ها بیش از 3.25 IU/L باشد، بسیار محتمل خواهد بود. ازنقطه‌نظر بالینی اندازه‌گیری TRAb در موارد زیر توصیه می‌شود:

1. در تشخیص افتراقی تیروتوکسیکوز نزد بیمارانی که تظاهرات کلاسیک بیماری گریوز را نداشته و یا اینکه انجام اسکن رادیو نوکلئید در آن‌ها ممنوع است (خانم‌های باردار و مادران شیرده).
2. در تشخیص بیماری گریوز نزد بیماری که تظاهرات خارج تیروئیدی بیماری گریوز (افتالموپاتی، میکسدم، آکروپاچی) را داشته ولی تست عملکرد تیروئید نرمال دارد.
3. تعیین ریسک بروز تیروتوکسیکوز نوزادی نزد خانم بارداری که بیماری گریوز فعال دارد و یا اینکه سابقه بیماری گریوز فعال درگذشته داشته است.
4. تشخیص افتراقی Gestational thyrotoxicosis از بیماری گریوز که در تریمستر اول بارداری بروز و یا عود نموده باشد.
5. ارزیابی احتمال عود تیروتوکسیکوز بعد از یک دوره درمان دارویی بیماری گریوز.

تیروتوکسیکوز نوزادی (Neonatal thyrotoxicosis)

شایع‌ترین علت تیروتوکسیکوز نوزادی بیماری گریوز است که در درصد کمی از نوزادان متولدشده از مادران مبتلابه بیماری گریوز اتفاق می‌افتد. هرچند این بیماری در نوزاد معمولاً خود محدود شونده است، اما می‌تواند شدید و حتی تهدیدکننده حیات نوزاد باشد. از طرف دیگر می‌تواند بر تکامل سیستم عصبی نوزاد اثرات منفی داشته باشد. بیماری گریوز نزد حدود 2/0 درصد از زنان بروز می‌کند و شیوع آن در نوزادان متولدشده از این زنان برابر 1 تا 5 درصد است؛ بنابراین حدود یک در 25000 نوزاد دچار بیماری گریوز می‌شوند و شیوع آن در هر دو جنس یکسان است. میزان ابتلا نوزاد بستگی به تیتر TRAb در گردش خون مادر دارد. بیشترین مقدار TRAb در تریمستر سوم بارداری حاصل می‌شود.

TRAb نوعی IgG است که از جفت عبور نموده و به جنین می‌رسد. در یک مطالعه سیستماتیک حداقل مقدار TRAb مادر که منجر به بیماری گریوز نوزادان گردیده بود برابر 4.4 IU/L بوده است (7/3 برابر حداکثر نرمال). اکثر موارد از گریوز نوزادان در شرایطی اتفاق می‌افتد که مادر در طول بارداری دچار بیماری گریوز فعال است؛ اما بروز این بیماری در نوزادان مادرانی که قبلاً سابقه بیماری گریوز داشته و تحت درمان انهدامی تیروئید با ید رادیواکتیو و یا تیروئیدکتومی قرارگرفته‌اند نیز حاصل می‌شود؛ اما باگذشت زمان میزان بروز کاهش می‌یابد. در یک مطالعه انجام‌شده میزان بروز بیماری گریوز نوزادی در نوزادان مادرانی که 6 تا 12 ماه پس از دریافتید رادیواکتیو باردار شده بودند 8/8 در صد بوده درحالی‌که در بارداری‌هایی که بین 12 تا 18 ماه و یا بین 18 تا 24 ماه پس از دریافت ید رادیواکتیو اتفاق افتاده بود، این میزان به ترتیب 5/5 و 6/3 در صد بوده است. خطر بروز بیماری گریوز نوزادی در مادرانی که بیش از 5 سال از دریافت ید رادیواکتیو آن‌ها گذشته باشد بسیار پائین بوده اما هنوز احتمال ابتلا نوزاد وجود دارد.

گریوز نوزادی خودبه‌خود در عرض 2 تا 12 هفته بعد از تولد برطرف می‌شود. تظاهرات بالینی بیماری گریوز نوزادی همان علائم تیروتوکسیکوز در گروه‌های سنی دیگر است؛ اما برخی از تظاهرات بالینی مخصوص نوزادان می‌باشند ازجمله مهم ترین علائم و نشانه های بالینی، تیروتوکسیکوز نوزادی عبارت اند از:

1. تأخیر رشد داخل رحمی و تولد نوزاد کم‌وزن
2. زایمان زودرس
3. میکروسفالی
4. برجستگی پیشانی و صورت مثلثی شکل
5. پوست گرم و مرطوب
6. بی‌قراری، تحریک‌پذیری و کم‌خوابی
7. تاکی کاردی که گهگاه با کاردیو مگالی، آریتمی قلبی و نارسایی قلب توأم است.
8. افزایش فشار شریان پولمونر
9. هیدروپس نوزاد
10. پرخوری توأم با عدم افزایش وزن و افزایش حرکات دودی روده
11. هپاتو اسپلنو مگالی
12. گواتر منتشر
13. خیرگی نگاه و گهگاه اگزوفتالمی

زمان بروز و شدت علائم بالینی برحسب اینکه مادر در زمان بارداری از داروهای ضد تیروئید استفاده کرده باشد متفاوت است. نوزادانی که از مادرانی متولد می‌شوند که در طول بارداری داروهای ضد تیروئید دریافت نکرده‌اند و یا قبلاً تحت درمان‌های انهدامی غده تیروئید قرارگرفته و در طول بارداری نیز عملکرد طبیعی تیروئیــــد دارند، ممکن است در زمــان تولد دچار تیروتوکسیکوز باشند. نوزادان مادرانی که در طول بارداری از داروهای ضد تیروئید استفاده می‌نموده‌اند، ممکن است در زمان تولد عملکرد طبیعی غده تیروئید داشته و یا حتی هیپوتیروئید باشند و با متابولیسم این داروها و دفع آن‌ها از بدن، 7 تا 10 روز بعد از تولد علائم پرکاری تیروئید را نشان دهند.

ارزیابی تیروتوکسیکوز نوزادی

بسیاری از موارد تیروتوکسیکوز نوزادی بر اساس تاریخچه ابتلا مادر به بیماری گریوز در طول بارداری موردتوجه قرار می‌گیرد.

در مـــادر: اندازه‌گیری TRAb در تریمستر دوم و سوم بارداری برای احتمال دادن اینکه کدام نوزاد دچار گریوز نوزادی می‌شود، کمک‌کننده است.

• اگر TRAb در مادر مثبت باشد (>1.75 U/L) احتمال ابتلای نوزاد بسیار زیاد بوده و این نوزادان به شرحی که ذیلاً شرح داده خواهد شد مورد ارزیابی قرار می‌گیرند.
• اگر TRAb در مادر منفی باشد، احتمال ابتلا نوزاد بسیار غیرمحتمل خواهد بود. اندازه‌گیری TRAb در خون بند ناف ضروری نبوده اما می‌تواند به یافتن نوزادانی که احتمال زیادی برای ابتلا به بیماری گریوز نوزادی دارند مفید باشد.

در نـــوزاد: برای نوزادانی که از مادران با تاریخچه مثبت بیماری گریوز متولدشده‌اند اما وضعیت TRAb مادر مشخص نیست، اندازه گیری T4 , T3 آزاد و THS سرم نوزاد پس از زایمان ضروری است. اگر مادر افزایش قابل‌توجه TRAb داشته و در دوران بارداری با داروهای ضد تیروئید درمان‌نشده باشد، تست‌های تیروئید انجام‌شده در نوزاد به تشخیص کمک می‌کند. در مواردی که مادر در طول بارداری تحت درمان با داروهای ضد تیروئید بوده، آزمایش اولیه نوزاد ممکن است نرمال و یا حتی در محدوده کم‌کاری تیروئید باشد. در چنین مواردی تست تیروئید نوزاد باید بین 3 تا 5 روزگی و مجدداً 10 تا 14 روز بعد از تولد تکرار شود.

درمان بیماری گریوز نوزادی

در نوزادانی که شواهد بیوشیمیایی کم‌کاری تیروئید رادارند، یک هفته بعد باید مجدداً تست تیروئید انجام شود و پس‌ازآن به‌طور سریال تا نرمال شدن عملکرد تیروئید و یا اطمینان از پایداری کم‌کاری تیروئید این تست تکرار گردد. در بسیاری از این نوزادان کم‌کاری تیروئید ناشی از عبور داروهای ضد تیروئید مصرف‌شده مادر از طریق جفت بوده و پس از 2 هفته از زایمان، خودبه‌خود برطرف شده و نیاز به درمان هم نخواهد بود.

در نوزادانی که شواهد تیروتوکسیکوز رادارند، درمان با متی مازول و پروپرانولول شروع می‌شود. دوز متی مازول 0.25 تا 1 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن نوزاد در روز است که هر 12 ساعت تجویز می‌شود. پروپیل تیوراسیل نیز مؤثر بوده اما با عوارض جانبی بیشتر ازجمله مسمومیت کبدی همراه است لذا به‌عنوان درمان انتخابی اول در درمان بیماری گریوز نوزادان و کودکان توصیه نمی‌شود. دوز پروپرانولول 2 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن نوزاد در روز است که 2 تا 3 بار در روز تجویز می‌شود. پروپرانولول فعالیت افزایش‌یافته عصبی- عضلانی و قلبی- عروقی را کنترل می‌کند. یکی از مزایای بالقوه پروپرانولول مهار تبدیل T4 به T3 است. اگر نیاز به بتابلوکر اختصاصی قلب باشد می‌توان از آتنولول به مقدار 1 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن در روز استفاده نمود.

در اکثر موارد درمان توأم متی مازول و پروپرانولول باعث کنترل پرکاری تیروئید در عرض چند هفته گردیده و کفایت می‌کند. با بهبودی نوزاد دوز داروها به‌تدریج کاهش‌یافته و سپس قطع می‌شود. در طول درمان هفته‌ای یک‌بار تست تیروئید انجام می‌شود و بر اساس نتایج آن مقدار متی مازول تجویزی تنظیم می‌گردد. بیماری گریوز نوزادان معمولاً بین 3 تا 12 هفته خودبه‌خود برطرف می‌شود؛ اما می‌تواند برای 6 ماه یا بیشتر نیز دوام داشته باشد.

برای نوزادانی که با متی مازول و پروپرانولول کنترل نشده‌اند می‌توان از ید استفاده نمود. برخی از پزشکان ترجیح می‌دهند که به‌طور روتین بجای متی مازول و پروپرانولول از ید استفاده شود. دوز توصیه‌شده به شرح زیر است:

• محلول لوگل (حاوی 125 میلی‌گرم ید در هر میلی‌لیتر): یک قطره (حاوی 8 میلی‌گرم ید) هر 8 ساعت از راه خوراکی که ترشح از غده تیروئید را مهار می‌کند. تجویز ید فقط برای یک تا دو هفته کفایت می‌کند.
• در نوزادان شدیداً بدحال تجویز گلو کو کورتیکوئید نیز توصیه می‌شود و در صورت وجود نارسایی قلب تجویز دیگوکسین نیز ضروری است.

بروز کم‌کاری تیروئید در نوزادان مادرانی که در طول بارداری از داروهای ضد تیروئید استفاده می‌کرده‌اند محتمل است که حداکثر تا 2 هفته بعد از تولد برطرف می‌شود و نیاز به درمان ندارد. چنانچه کم‌کاری تیروئید نوزاد بیش از 2 هفته برقرار باشد، در این صورت لوتیروکسین تجویز می‌شود. چنین مواردی نیز گذرا بوده و اندازه‌گیری TRAb بلوک کننده در خون نوزاد می‌تواند راهنمایی برای قطع لوتیروکسین باشد. چنانچه زمان یوتیروئید شدن نوزاد و برطرف شدن کم‌کاری معلوم نباشد، تجویز لوتیروکسین تا 2 سالگی ادامه پیداکرده و سپس قطع می‌شود و 4 هفته بعد مجدداً FT4 و TSH خون نوزاد اندازه‌گیری می‌شود تا نسبت به ادامه یا قطع کامل لوتیروکسین تصمیم گرفته شود.

تیروتوکسیکوز جنینی ( Fetal thyrotoxicosis)

در طول بارداری زنان مبتلابه بیماری گریوز، آنتی‌بادی‌های تحریک‌کننده تیروئید (TSIs) مثل سایر آنتی‌بادی‌های گروه IgG می‌توانند از جفت عبور نموده و غلظت‌های بالای آن در خون جنین، باعث پرکاری غده تیروئید جنین شوند.

شیوع تیروتوکسیکوز جنینی پائین بوده زیرا در بارداری سیستم ایمنی بدن مادر دچار سرکوب می‌گردد و تنها زمانی که میزان آنتی‌بادی‌های تحریک‌کننده تیروئید در خون مادر 3 تا 5 برابر بیشتر از حد نرمال باشد منجر به تیروتوکسیکوز جنینی و نوزادی می‌شود. هرچند عبور این آنتی‌بادی‌ها از جفت از اوایل بارداری آغاز می‌شود اما میزان آن‌ها در خون جنین پائین بوده و در پایان تریمستر دوم با افزایش نفوذپذیری جفت، غلظت آن‌ها در خون جنین شروع به افزایش نموده و در تریمستر سوم بارداری به میزان غلظت موجود در گردش خون مادر می‌رسد و به همین دلیل علائم و نشانه‌های پرکاری تیروئید بعد از هفته 22 بارداری در جنین عارض می‌گردند که شامل هیپر اکتیویتی، تاکیکاردی (ضربان قلب بیش از 160 در دقیقه در حالت استراحت که با اولتراسونوگرافی مشخص می‌شود)، پیشرفت رشد استخوانی، کرانیو سینوستوز و گواتر در جنین می‌باشند. علاوه بر تأثیرات هیپر متابولیک، تیروتوکسیکوز جنینی ممکن است باعث تسریع تکامل سیستم عصبی و بی‌نظمی رشد مغز شود که نهایتاً به عقب‌ماندگی ذهنی جنین منجر خواهد شد.

در خانم‌های بارداری که قبلاً تاریخچه بیماری گریوز داشته و تحت درمان با ید رادیواکتیو یا تیروئیدکتومی قرارگرفته‌اند، اندازه‌گیری TRAb در طول تریمستر اول بارداری توصیه می‌شود. چنانچه تیتر آن بالا باشد اندازه‌گیری بین هفته‌های 18 تا 22 و مجدداً بین هفته‌های 30 تا 34 بارداری ضروری است. برای خانم‌های بارداری که با یک دوره درمان با داروهای ضد تیروئید عملکرد طبیعی غده تیروئید را پیدا نموده‌اند، اندازه‌گیری TRAb توصیه نمی‌شود. در مورد زنانی که در طول بارداری بیماری گریوز آن‌ها تشخیص داده‌شده باشد، اندازه‌گیری TRAb هم‌زمان با شروع درمان صورت گرفته و چنانچه تیتر آن بالا باشد در هفته 18 تا 22 اندازه‌گیری تکرار می‌شود و اگر هنوز کماکان بالا باشد در هفته 30 تا 34 بارداری نیز اندازه‌گیری می‌شود. چنانچه تیتر TRAb در مادر بیش از 3 تا 5 برابر نرمال باشد احتمال گریوز در جنین و نوزاد بسیار محتمل خواهد بود. اندازه‌گیری هورمون‌های تیروئید در خون بند ناف جنین از طریق آمنیوسنتز برای تشخیص تیروتوکسیکوز ارجح‌ترین تست است؛ اما انجام آن با خطر بالای بروز خونریزی، برادیکاردی، عفونت و مرگ‌ومیر جنین ممکن است توأم باشد. انجام این روش تشخیصی تنها زمانی که تشخیص تیروتوکسیکوز در جنین با اولتراسونو گرافی هنوز در پرده ابهام باشد توسط یک متخصص باتجربه در این زمینه ضرورت پیدا می‌کند.

درمان: پس از تشخیص تیروتوکسیکوز نوزادی، متی مازول و یا پروپیل تیوراسیل به مادر تجویز می‌شود. عبور این داروها بخصوص متی مازول از جفت، باعث کنترل پرکاری غده تیروئید جنین می‌گردد. دوز داروهای تجویزی مادر با پایش ضربان قلب جنین و حجم تیروئید او با اولتراسونوگرافی هفته‌ای یک‌بار، تنظیم می‌گردد. چنانچه مادر با تجویز داروهای ضد تیروئید دچار کم‌کاری غده تیروئید شود، اضافه نمودن لوتیروکسین به رژیم‌درمانی ضرورت پیدا می‌کند. عبور لوتیروکسین از جفت ناچیز بوده و بدون تأثیر بر جنین، کم‌کاری تیروئید مادر را برطرف می‌کند.